組胺是一種廣泛分布的生物胺,，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)，也是免疫系統(tǒng),、腸道和皮膚中的重要信號(hào)分子,。組胺在人體中廣泛存在,，由肥大細(xì)胞、腸嗜鉻樣細(xì)胞和神經(jīng)元等細(xì)胞分泌,，參與一系列重要生理過(guò)程的調(diào)節(jié),，包括過(guò)敏反應(yīng)、胃酸分泌,、覺(jué)醒和炎癥反應(yīng)等,。許多組胺功能由 G 蛋白偶聯(lián)組胺受體介導(dǎo)，其中包括四個(gè)成員,，H1R,、H2R、H3R 和 H4R,。
事實(shí)上,，長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為組胺釋放引起的炎癥反應(yīng)是由組胺 H1 受體介導(dǎo)的，而 H1 受體拮抗劑（通常稱(chēng)為抗組胺藥）多年來(lái)一直用于治療過(guò)敏,。常用的組胺H1受體拮抗劑,，如苯海拉明、異丙嗪,、氯苯那敏等,，是目前應(yīng)用最廣泛的非特異性抗過(guò)敏藥物。此外,，H2受體拮抗劑，如西咪替丁,、尼扎替丁,、雷尼替丁等，被廣泛用于抑制胃酸過(guò)度分泌,，治療十二指腸潰瘍,、胃潰瘍、胃食管反流,、胃灼熱等消化性潰瘍病,。此外，H3R拮抗劑匹特里贊特（Waxx?）已獲批用于治療發(fā)作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暫停（Ozawade?）,。組胺受體激動(dòng)劑的藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展則相對(duì)滯后,。H1R的激動(dòng)劑在理論上有可能調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)知、覺(jué)醒等功能,，但在外周組織中有促炎作用,，目前定位的困難使其難以作為相關(guān)疾病的藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。H2R的激動(dòng)劑則被研究發(fā)現(xiàn)有可能用于急性髓性白血病的治療,。H3R集中分布于神經(jīng)系統(tǒng),，其激動(dòng)劑不會(huì)在外周組織中引起副作用,，因此很有潛力作為相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病如強(qiáng)迫性障礙的藥物。H4R的激動(dòng)劑也具有促炎作用,，但用于疾病治療的可能性有待于進(jìn)一步研究,。
2024年9月27日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔為民課題組與山東大學(xué)孫金鵬課題組合作在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為Structural basis of ligand recognition andactivation of the histamine receptor family的研究論文,，系統(tǒng)報(bào)道了在內(nèi)源性組胺或其他合成配體存在下,，四種組胺家族受體亞型與四種不同的下游 G 蛋白復(fù)合的九種低溫電子顯微鏡 (cryo-EM) 結(jié)構(gòu)。該研究為理解所有四種組胺受體的配體識(shí)別和 G 蛋白偶聯(lián)提供了一個(gè)結(jié)構(gòu)框架,，這可能有助于合理設(shè)計(jì)針對(duì)這些受體的配體,。
圖 組胺受體與相應(yīng) G 蛋白復(fù)合體的整體結(jié)構(gòu)
研究人員發(fā)現(xiàn)在組胺結(jié)合的H1R-Gq、H2R-Gs/q,、H3R-Gi和H4R-Gi復(fù)合物中,，酸性殘基D3.32在組胺識(shí)別中起著關(guān)鍵作用，正如許多G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）在識(shí)別生物胺類(lèi)分子時(shí)一樣,。同時(shí),，所有組胺受體的兩個(gè)疏水殘基Y/V3.33和Y6.51與組胺相互作用。D3.32-Y/V3.33-Y6.51基序在所有組胺受體中共享,，表明該基序在組胺識(shí)別中起著關(guān)鍵作用,。有趣的是，組胺在H3R和H4R的配體口袋中的結(jié)合方向與在H1R和H2R中的觀察結(jié)果相反,，這源于咪唑環(huán)旋轉(zhuǎn)了約180°,。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)和序列比較以及突變研究發(fā)現(xiàn)，H1R和H2R的TM6中保守的F6.52X2F6.55和H3R與H4R的TM7中的F7.39X3W7.43是決定這些不同結(jié)合方向的關(guān)鍵因素,。結(jié)構(gòu)比較顯示,，H1R和H2R的配體結(jié)合口袋與H3R和H4R的明顯不同。H1R和H2R中存在兩個(gè)特定口袋（正構(gòu)口袋和次級(jí)結(jié)合口袋）,，而H3R和H4R中則存在三個(gè)特定口袋（正構(gòu)口袋,、次級(jí)結(jié)合口袋以及跨膜亞口袋）。這些口袋中的殘基差異可以用于設(shè)計(jì)特異性靶向組胺受體成員的配體,。此外,，結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)分析表明，immethridine（H3R選擇性配體）剛性吡啶環(huán)與 H3R 中 L4017.42的特異性相互作用是其對(duì) H3R 而非 H4R 選擇性的關(guān)鍵決定因素,。H3R 中的 L4017.42與 H4R 中的 Q3477.42之間的序列差異也可以用于設(shè)計(jì)專(zhuān)門(mén)靶向 H3R 或 H4R 的配體,。
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)在H2R胞質(zhì)側(cè)的ICL3是Gs/Gq耦合差異的決定因素,。一個(gè)有趣的后續(xù)問(wèn)題是,，不同的組胺受體成員如何選擇性地與Gs或Gi/Go蛋白耦合。研究人員通過(guò)更深入的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn),，H2R的TM5與Gs更緊密的結(jié)合方式,，以及H3R和H4R的R34.54-F/V6.25-R6.29基序與Gi/Go的獨(dú)特相互作用,，是不同組胺受體成員之間Gs和Gi/o選擇性的基礎(chǔ)。此項(xiàng)研究不僅可以進(jìn)一步加深我們對(duì)整個(gè)組胺受體家族配體識(shí)別,、激活及G蛋白耦合機(jī)制的理解,，還可能有助于設(shè)計(jì)選擇性靶向組胺受體家族成員的配體。
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔為民教授,、山東大學(xué)孫金鵬教授,、肖鵬教授和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)特任副研究員張旋（現(xiàn)University of Pittsburgh博士后）為該論文的共同通訊作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)張旋博士,、劉桂兵博士,、山東大學(xué)博士生鐘亞妮、張茹,，山東大學(xué)碩士生楊傳承為本論文共同第一作者,。此外，本研究中冷凍電鏡數(shù)據(jù)在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)冷凍電鏡中心收集,，冷凍電鏡中心高永翔博士也為該工作作出了重要貢獻(xiàn),。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52585-y
（合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心、科研部）
