抑癌基因TP53（編碼p53蛋白）通常發(fā)揮腫瘤監(jiān)查功能,，TP53基因突變后轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗颍嵌喾N腫瘤發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素,。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部免疫調(diào)節(jié)與免疫治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏海明教授課題組發(fā)現(xiàn),，p53可以直接調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化與功能,，在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用,。p53突變導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素34（IL-34）,IL-34代謝重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞,，進(jìn)而抑制CD8T細(xì)胞的抗腫瘤免疫。研究成果于2024年9月24日以“Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation”為題,，在線發(fā)表于Immunity雜志,。本研究揭示了p53調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)鍵機(jī)制，并為p53突變的肝癌提供了精準(zhǔn)免疫治療的潛在靶點(diǎn),。
圖1 p53突變促進(jìn)腫瘤免疫逃逸
該研究首先通過構(gòu)建p53野生型和p53突變型的小鼠自發(fā)肝癌模型,，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)p53突變的肝癌會(huì)顯著上調(diào)IL-34的表達(dá),，敲除Il34可以明顯抑制肝癌的進(jìn)展并延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間,。進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，p53直接轉(zhuǎn)錄抑制Il34,，p53突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞分泌IL-34,促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)聚集在腫瘤干細(xì)胞的周圍,。另一方面，IL-34還會(huì)上調(diào)TAM中CD36的表達(dá),，增強(qiáng)TAM對(duì)于脂質(zhì)的攝取并轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸x模式,，從而使得TAM獲得促腫瘤的表型,，進(jìn)而抑制CD8T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng),。最后該研究還嘗試將阻斷IL-34-CD36軸和PD-1抗體進(jìn)行聯(lián)用治療p53突變的腫瘤，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的PD-1抗體治療對(duì)于p53突變腫瘤效果不明顯,，而聯(lián)合治療則可以發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng),。該研究表明，對(duì)TP53基因突變的癌癥患者來說,，阻斷IL-34信號(hào)可能是一種有效的個(gè)性化免疫療法,。
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部免疫調(diào)節(jié)與免疫治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏海明教授為本文通訊作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院,、生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士后粘志剛和博士生竇瑩超為本文第一作者,。該研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金、CAMS創(chuàng)新基金和中國(guó)博士后基金等經(jīng)費(fèi)支持,。
文章鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00415-1
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部）
