9月13日,， Cell Reports 在線發(fā)表了中國科學技術大學劉行教授,、姚雪彪教授,、王志凱研究員合作的題為“ Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation ”的文章。該研究發(fā)現(xiàn)了書簽標識因子FOXA1在細胞有絲分裂期過程中DNA結合模式轉變的磷酸化調控機制,，以及FOXA1轉錄凝聚體的形成與功能發(fā)揮的分子基礎。
細胞更新是生命的源泉,，其質量控制是個體發(fā)育與生命健康的基礎,。細胞更新通過有絲分裂把父代的遺傳信息精準傳遞給兩個子細胞來完成。在此期間,，細胞通過染色質高度凝集與動態(tài)區(qū)室化調控轉錄活性,。但是，我們對轉錄因子如何在有絲分裂結束后迅速恢復轉錄和表達知之甚少,。
FOXA1蛋白是一個重要的的先鋒轉錄因子（pioneer transcription factor）,，同時它也是一個在有絲分裂期結合在染色體上的書簽標識因子，（bookmarking factor）”（Nat Rev Mol Cell Biol.20(1):55-64., 2019）,。作為先鋒轉錄因子,，F(xiàn)OXA1在胚胎發(fā)育過程中率先激活轉錄沉默的異染色質，啟動靶基因的表達,，從而促進組織和器官的發(fā)育和分化,。作為書簽標識因子，盡管在細胞有絲分裂期過程中FOXA1失去了大量DNA序列依賴的特異性結合,，它仍然能夠以非特異性結合模式駐留在染色體上,，并動態(tài)掃描染色體DNA以確保有絲分裂完成后相關基因的轉錄得以迅速重啟（Genes Dev.27(3):251-260., 2013）。然而,，F(xiàn)OXA1從DNA序列依賴的特異性結合轉變?yōu)榉翘禺愋越Y合的調控機制及其書簽標識功能的分子機理是領域內尚未解決的重要科學問題,。
研究人員首先通過時間分辨鄰近交聯(lián)質譜，發(fā)現(xiàn)FOXA1的第221位絲氨酸（S221）在細胞有絲分裂期的動態(tài)磷酸化特征,，第221位絲氨酸磷酸化在有絲分裂退出時消失,，提示FOXA1的第221位絲氨酸受有絲分裂激酶活性調控。生化實驗與質譜分析揭示,，F(xiàn)OXA1的第221位絲氨酸是Aurora B激酶底物,。生物大分子凝聚態(tài)實驗提示，第221位絲氨酸磷酸化精準調控DNA依賴性FOXA1相分離能力,。超高分辨率顯微成像分析揭示了 FOXA1蛋白磷酸化,、DNA特異性結合、生物大分子凝聚體形成精準調控FOXA1轉錄的協(xié)同機制,，為系統(tǒng)解析細胞更新質量控制提供了契機,。
事實上，F(xiàn)OXA1轉錄活性異常導致腫瘤（如：前列腺癌）的發(fā)生與發(fā)展,。中國人群的前列腺癌含有大量的FOXA1突變體,。FOXA1轉錄活性的時空調節(jié)為FOXA1突變體介導的前列腺癌演進的有效干預提供靶向策略。
中國科學技術大學的博士研究生張婷和劉帥宇是該論文的第一作者,，中國科學技術大學劉行教授,、姚雪彪教授和王志凱研究員是該論文的通訊作者,。中國科學院合肥腫瘤醫(yī)院方志友研究員、中國科學技術大學符傳孩教授,、上?？萍即髮W孫博教授、四川大學華西醫(yī)院姜浩教授,、浙江大學夏鵬教授協(xié)同參與該研究,。
文章鏈接：DOI:10.1016/j.celrep.2024.114739
（生命科學與醫(yī)學部、科研部）
