危險信號分子（DAMPs）是細胞因損傷或應(yīng)激產(chǎn)生的內(nèi)源信號分子,，在介導(dǎo)固有免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,。盡管這些內(nèi)源性分子在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下不會誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),，但是當機體遭受損傷,、應(yīng)激后,，其分布,、濃度或理化性質(zhì)會發(fā)生改變,，從而轉(zhuǎn)變成DAMPs并被免疫系統(tǒng)感應(yīng)并促進固有免疫應(yīng)答和炎癥發(fā)生,。近年來的研究發(fā)現(xiàn)DAMPs及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在多種重大慢性疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用,。因此,，對DAMPs及其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的深入理解不僅有助于揭示免疫應(yīng)答的本質(zhì)，也有助于發(fā)展新的免疫療法,。
4月10日,，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)周榮斌教授團隊受邀在Immunity創(chuàng)刊30周年特刊上發(fā)表題為“DAMPs and DAMP-sensing receptors in inflammation and diseases”的綜述，系統(tǒng)總結(jié)了DAMP的形成途徑,、分子特征,、調(diào)控及感應(yīng)機制,，并討論了靶向危險感應(yīng)受體的治療策略，并對DAMP相關(guān)研究中的關(guān)鍵問題進行了梳理和展望,。
DAMP的形成,、感應(yīng)及效應(yīng)
1.DAMP的形成途徑
在靜息狀態(tài)下，內(nèi)源分子作為機體的組成部分,，處于免疫豁免狀態(tài),，并不誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。但是,，在細胞遭受損傷或應(yīng)激時,，一些內(nèi)源分子發(fā)生位置、濃度或理化性質(zhì)的改變,，轉(zhuǎn)變成可被免疫系統(tǒng)感應(yīng)DAMPs,。位置改變使得一些內(nèi)源分子失去細胞/細胞器膜的保護或免疫耐受的環(huán)境，從而使其具有促炎作用,。例如,，ATP、內(nèi)源性核酸等內(nèi)源性分子從胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞外,，可被一些免疫受體識別并促進炎癥反應(yīng),。細胞器內(nèi)的一些內(nèi)源性分子在遭受應(yīng)激時會被釋放到細胞質(zhì)，從而激活胞內(nèi)的免疫受體,。此外,，一些內(nèi)源分子的跨器官運輸可以使其從耐受組織或器官進入不耐受的組織或器官，進而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),。內(nèi)源分子的性質(zhì)改變包括物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的改變,。在高濃度,、低流速的情況下,，體液中的某些分子，比如尿酸,、膽固醇等,，易析出結(jié)晶并通過激活NLRP3炎癥小體促進炎癥反應(yīng)。另外,，內(nèi)源分子的降解,、錯誤折疊、修飾可導(dǎo)致其化學(xué)性質(zhì)的變化從而獲得促進固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的能力,。有些內(nèi)源分子的促炎活性與其濃度相關(guān),，例如蛋白聚糖、脂肪酸等,，在低濃度下不會誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),，而高濃度時則被機體視為危險信號,。
2.DAMP的分類
按照分子特征，可將DAMP分為五類：核酸,、蛋白質(zhì),、離子、聚糖,、代謝產(chǎn)物,。核酸類DAMP主要包括細胞核或線粒體釋放的DNA以及丟失保護性結(jié)構(gòu)的RNA，他們可被胞漿中的DNA感受器cGAS,、AIM2,、RIG-I等受體識別。蛋白質(zhì)和多肽類DAMP主要包括細胞死亡或者應(yīng)激后釋放的HMGB1,、組蛋白,、糖蛋白、α-MSH多肽等,。細胞內(nèi)鉀離子,、氯離子和鈣離子等離子的變化也可作為一種危險信號，被NLRP3等受體感應(yīng)從而激活固有免疫和炎癥反應(yīng),。聚糖類DAMP多數(shù)分布于細胞外基質(zhì),，可被TLR、CD44,、RAGE等受體識別介導(dǎo)炎癥反應(yīng),。代謝類DAMP，包括脂類,、糖,、核酸的代謝產(chǎn)物，其積累可作為危險信號誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,。綜上,，DAMP分子特征的多樣性一方面保障了DAMP作為警報信號的即時性，另一方面,，也使得在炎癥反應(yīng)中的病理機制更加復(fù)雜多變,。
3.DAMP的來源
DAMPs在炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)中都發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此其產(chǎn)生須受到嚴格調(diào)控,，以應(yīng)對損傷中的復(fù)雜情況,。近年來，多項細胞進程被發(fā)現(xiàn)與DAMP的產(chǎn)生密切相關(guān),。細胞壞死,、焦亡、鐵死亡導(dǎo)致的胞內(nèi)物質(zhì)泄漏可將胞內(nèi)物質(zhì)暴露在環(huán)境中,，從而可與受體作用,，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體,、線粒體等細胞器遭受應(yīng)激和損傷后也能產(chǎn)生一些DAMPs分子從而促進炎癥反應(yīng),。細胞內(nèi)的代謝失調(diào)可導(dǎo)致胞內(nèi)核酸、未折疊蛋白,、糖代謝產(chǎn)物等DAMPs的堆積,。綜上，穩(wěn)態(tài)失衡或死亡的細胞可產(chǎn)生并釋放大量的內(nèi)源分子,，探明其中關(guān)鍵的DAMP分子及其影響炎癥和疾病的機制具有重要的科學(xué)和臨床意義,。
4.DAMP感應(yīng)及其在炎癥性疾病中的作用
DAMP通過作用于危險感應(yīng)受體以活化炎癥信號通，因此,，在DAMP介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的過程中,，危險感應(yīng)受體是非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。起初,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)負責識別病原相關(guān)分子模式（PAMP）的模式識別受體（PRR）也可以識別DAMP,，例如：Toll樣受體可以識別HMGB1，microRNA等,；C型凝集素受體可識別聚糖,、SAP130、F-actin,；RIG-I樣受體可識別內(nèi)源的RNA,；DNA感受器識別內(nèi)源DNA。NLRP3是NOD樣受體家族的成員,，可以感應(yīng)和識別多種DAMP分子,，包括氧化的線粒體DNA、組蛋白,、離子流動,、脂代謝產(chǎn)物、結(jié)晶,、蛋白斑塊等,，介導(dǎo)炎癥小體活化,。這些模式識別受體的活化將引發(fā)下游信號通路的活化,，產(chǎn)生IL-6、IL-1β,、I-IFN等細胞因子,，促進神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病,、腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展,。隨著近年來學(xué)界對危險感應(yīng)受體的深入研究,，一些新的受體，例如GPCR,、ZBP1等,，也被發(fā)現(xiàn)可以作為危險感應(yīng)受體識別DAMP并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，同樣也在一系列重大疾病中扮演重要角色,。
危險感應(yīng)受體對DAMP的識別
5.靶向危險感應(yīng)受體的治療策略
由于危險感應(yīng)受體對多種重大疾病的發(fā)生發(fā)展具有促進作用,，因此抑制危險感應(yīng)受體有可能為這些重大疾病提供新的干預(yù)策略。臨床前研究發(fā)現(xiàn),，多種NLRP3特異性抑制劑對阿茲海默癥,、二型糖尿病、痛風等疾病都具有良好的治療效果,；靶向cGAS的拮抗劑在小鼠的AGS綜合征疾病模型中具有顯著的治療效果,；Toll樣受體拮抗劑可緩解肝損傷、動脈粥樣硬化等疾病的癥狀,。盡管靶向危險感應(yīng)受體的拮抗劑在動物實驗中取得了許多可喜的結(jié)果,，但進入臨床研究的藥物仍然非常缺乏。一些NLRP3的抑制劑已經(jīng)進入了臨床研究階段,，比如colchicine,、 ZY-IL1、OLT1177等,。此外,，靶向TLR4、TLR7等受體等的藥物也在臨床研究中顯示了一定的療效,。盡管靶向危險感應(yīng)受體的臨床干預(yù)具有很大的發(fā)展?jié)摿?，但目前尚在起步階段。
本綜述提出了內(nèi)源性分子轉(zhuǎn)變成DAMP的三種途徑,，系統(tǒng)梳理了DAMPs的分類,，來源及感應(yīng)機制，并對該領(lǐng)域內(nèi)亟需解決的問題和未來的重點研究方向進行了展望,，有助于激發(fā)和推動該領(lǐng)域的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究,。
原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00098-0
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）
